JAK 抑制剂联合疗法三期临床结果出炉，疗效 & 安全性俱佳！

首项 JAK 抑制剂与 BET 抑制剂的联合研究，标志着骨髓纤维化治疗新时代的开始！

2025年3月10日，由西奈山医学院研究人员主导的临床试验结果发布于Nature Medicine，该研究评估了 pelabresib 联合 ruxolitinib 在骨髓纤维化患者中的疗效和安全性，发现联合治疗可以带来更持久的疗效、改善疾病控制并可能延长生存期。

炎症因子在MF中的作用及BET抑制剂

骨髓纤维化（MF）是一种恶性血液疾病，与白血病类似，可由特定基因突变引发，也可能继发于其他血液疾病。其发病机制主要涉及 JAK-STAT 信号通路的异常激活，其中 JAK2、CALR 或 MPL 基因突变是主要驱动因素。

目前，JAK 抑制剂（如 Ruxolitinib） 单药治疗 是 MF 的标准治疗方案，能够缓解部分临床症状。然而，JAK 抑制剂仍存在一定 局限性，如无法全面降低促炎因子水平，疗效受限，且治疗相关不良事件（TEAEs）发生率较高，影响患者的长期获益。因此，探索更有效的联合治疗策略至关重要。

有研究表明，在 MF 进展过程中，TNF–NF-κB（肿瘤坏死因子-核因子κB）信号通路可促进促炎因子产生，而 BET 蛋白 BRD4 在 NF-κB 介导的炎症调控中发挥关键作用。BET 抑制剂（如 Pelabresib） 可有效 抑制炎症因子释放，并 减少脾肿大和骨髓纤维化。

在 前期动物模型研究 及一项 MANIFEST 2 期临床试验 中，BET 抑制剂联合 JAK 抑制剂相较于 JAK 抑制剂单药治疗，已展现出 更优的疗效。

因此，这项研究（3 期临床试验）旨在进一步评估 Pelabresib 联合 Ruxolitinib 在 MF 患者中的疗效和安全性，以探索更优的治疗方案，并改善患者的长期预后。

研究结果

该研究为III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验。共招募了 430 名患者按照1:1随机分组，分别接受 pelabresib–ruxolitinib （联合治疗）与 安慰剂–ruxolitinib（对照组）治疗的方案。

▲研究示意图

进行 24 周的治疗后，研究结果如下：

No.1

主要终点（脾脏体积减少 ≥35%，SVR35）

   - Pelabresib + Ruxolitinib 组：65.9% 患者达到 SVR35；

   - 对照组：35.2% 患者达到 SVR35；

   - 联合组比对照组提高 30.4%（P<0.001），显示出显著的疗效提升。

No.2

症状改善

   - 总症状评分（绝对 TSS ）变化：联合组 −15.99 vs. 对照组 −14.05（P=0.0545）。

   - TSS50（症状减少 50%）：联合组 52.3% vs. 对照组 46.3%，但未达到显著性（P=0.216）。

   - 患者自评改善率（PGIC）：46.9% vs. 50%（无统计学差异）。

（TSS评分越高，代表症状越严重，对患者生活质量影响越大）

No.3

骨髓纤维化改善

   - 联合组有 18.8% 患者骨髓纤维化改善 ≥1 级，对照组为 11.2%。

（改善等级≥1 级意味着疾病缓解、预后改善、疾病进展风险降低，并可作为评估新疗法的关键疗效指标）

   - 联合组比对照组：网状纤维密度下降更显著（-5.2 vs -1.0），巨核细胞减少更多（-54.5 vs -27.4 cells/mm²）。

（网状纤维是成纤维细胞（fibroblasts）分泌的细胞外基质（ECM）成分，过度沉积会破坏正常的造血环境）

No.4

促炎细胞因子下降

   - 联合组 TNF、IL-6、IL-8 水平下降更明显。

   - IL-8 在对照组反而升高，可能与更差的预后相关。

No.5

贫血改善

   - 联合组红细胞前体细胞比例增加（11.4% vs -9.8%），提示 BET 抑制剂可能改善红系造血。

   - 联合组输血需求降低（27.6% vs 37.5%）。

No.6

安全性

   - 最常见不良事件（TEAEs）：血小板减少、贫血。

   - 联合组血小板减少更常见（52.8% vs 37.4%），但贫血发生率低于对照组（44.8% vs 55.1%）。

   - 严重不良事件（SAEs）：联合组 29.7% vs. 对照组 29.4%。最常见 SAEs 的是肺炎和贫血。

▲脾脏和症状反应

小结

总的来说，该临床研究证实 Pelabresib + Ruxolitinib 组合治疗能够显著改善 JAK 抑制剂初治的骨髓纤维化患者的脾脏体积、贫血和骨髓病理特征，并可能改善疾病进程。为骨髓纤维化治疗提供了一种新的联合策略，有望改变现有治疗模式。

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原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03572-3#Abs1